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Journées Scientifiques de Septembre 2021 de l’Ecole de l’Inserm

Après une pause contrainte en 2020, les Journées Scientifiques de l’école de l’Inserm Liliane Bettencourt se sont tenues vendredi 10 au dimanche 12 décembre 2021 au centre de conférence VALPRE à Lyon.

Lors de ces journées les étudiants en médecine et pharmacie de l’ensemble des promotions ont présenté leurs travaux de recherche réalisés lors de leurs différents stages, sous forme de courts exposés et de séances de présentation des affiches.

Les étudiants du Double Cursus Rabelais ont répondu présents : une excellente occasion d’interactions et d’enrichissement scientifiques.

 

 

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Conception rationnelle de peptides inhibiteurs et le développement de myopathies viscérales

INSTITUT

Nom : PhyMedExp-INSERM U1046
Adresse : CHU Arnaud de Villeneuve -Avenue doyen Giraud-Montpellier
Téléphone : 0467415240
Email : u1046@inserm.fr

TUTEUR

Nom : MARCHAL Stéphane
Fonction : CRCN
Téléphone : 0467415224
Email : stephane.marchal@inserm.fr

STAGE

Sujet :
Conception rationnelle de peptides inhibiteurs et le développement de myopathies viscérales

Description courte :
Digestive motility disorders are frequently encountered in pediatric and aging population. Studying the development and the physiological dedifferentiation (plasticity) of the gastrointestinal smooth muscle, our team demonstrated that the smooth muscle cell (SMC) plasticity process was unbalanced in Chronic Intestinal PseudoObstruction (CIPO) patients. We identified the function of the RNA-binding protein RBPMS2 in the plasticity of SMCs and a positive correlation between high level of RBPMS2 in CIPOs.

The objectives of the Master proposal aim to develop different Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) peptides from the RBPMS2 stapled peptides that have been identified by the consortium (PHYMEDEXP and IBMM) and to test the effectiveness of these molecules on the degradation of RBPMS2. This work paves to the development of specific inhibitory approach in the context of smooth muscle alterations and promising treatments for pediatric and adult CIPO patients.

Activité :
The project carried out during the M2 internship aims to develop different PROTAC peptides from the RBPMS2 stapled peptides that have been identified by the consortium (IBMM and PHYMEDEXP) and to test the effectiveness of these molecules on the degradation of RBPMS2.

1/ Synthesis of PROTAC-RBPMS2:
The precursor linear peptide sequences will be synthesized according to conventional microwave assisted solid phase peptide synthesis (SPPS). After development of the linear peptide, the staple will be generated on the solid support. All peptide sequences will be capped at the C-terminus by an acetyl group. After identification of stapled RBPMS2 peptides that are able to efficiently bind to the protein, they will be linked via a spacer to an E3 ligase ligand (CRBN and VHL) to develop PROTAC-RBPMS2 compounds.

2/ Evaluation of the impact of PROTAC-RBPMS2 compounds using model cells expressing RBPMS2.
PROTAC-RBPMS2 compounds will be used on different cell lines expressing exogenous and endogenous RBPMS2 in order to evaluate the capacity of PROTAC-RBPMS2 compounds to degradate RBPMS2 protein in concentration- and time-dependent manner by western blot analysis. To ensure the proteasome-dependence of RBPMS2 degradation, cells will be pre-treated with specific proteasome inhibitor such as Epoximicin. To evaluate that PROTAC-RBPMS2 compounds achieve intracellular access without direct membrane disruption, we will perform lactate dehydrogenase (LDH) release assays using the LDH Cytotoxicity Detection Kit. The cytotoxicity of PROTACs-RBPMS2 treated cells will be assessed by colorimetric method (crystal violet or Annexin V assay). Most efficient PROTAC-RBPMS2 compounds in a dose-response concentration will be tested on RBPMS2-expressing SMC models or CIPO SMC cultures. We will evaluate the differentiation status using specific SMC markers (αSMA, SM22, CALPONIN, CALDESMON, MYOCARDIN) and the proliferative profile (Ki67 rate, MTT cell proliferation assays) of these treated SMCs. Forthcoming results should have implications for the potential study and promising treatments for pediatric and adult CIPO patients.

Compétences requises : Cell culture, biochemistry (western blot, immunoprecipitation), imaging

Encadrement : Group staff, team meeting

Gratification de stage : Sur fonds propres du laboratoire

Tutelle de stage : Bourse de Master KIM “Biomarkers & Therapy” 2021-2022 – Université de Montpellier

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Etude des transformations oncogéniques par microdélétions de bordures de domaines topologiques dans les leucémies aigües lymphoblastiques T

INSTITUT

Nom : IGMM – Equipe ‘Dynamique chromatinienne et hématopoïèse’ (https://www.igmm.cnrs.fr/team/hematopoiese-moleculaire/)
Adresse : 1919 route de mende
Téléphone : +33 4 34 35 96 55
Email : eric.soler@igmm.cnrs.fr

TUTEUR

Nom : Eric Soler
Fonction : Chercheur, DR Inserm
Téléphone : +33 4 34 35 96 55
Email : eric.soler@igmm.cnrs.fr

STAGE

Sujet :
Etude de nouveaux mécanismes de transformation oncogénique par microdélétions de bordures de domaines topologiques (TADs) dans les leucémies aigües lymphoblastiques T (LAL-T)

Description courte :
La leucémie aigüe lymphoblastique de type T (LAL-T) est une maladie hétérogène dont les altérations génétiques associées sont variées, mais dans de nombreux cas, les mécanismes d’activation oncogéniques restent non caractérisés. Ces dernières années, la caractérisation de l’organisation spatiale du génome a profondément évolué, montrant l’existence de domaines topologiques (TADs) qui structurent nos chromosomes et permettent de confiner l’activité des enhancers, en limitant les contacts ectopiques indésirables. L’identification de ces structures offre des perspectives nouvelles pour mieux comprendre l’impact de mutations non codantes du génome qui sont fréquentes dans les génomes tumoraux. En analysant une cohorte de 220 patients atteints de LAL-T nous avons identifié́ des remaniements récurrents de TADs et de leurs bordures, associés à une dérégulation locale de l’expression (onco-)génique. Nous souhaitons disséquer les mécanismes moléculaires sous-jacents, en combinant l’analyse de l’organisation spatiale de la chromatine, et les remaniements épigénétiques associés chez les patients porteurs des remaniements. Nous modéliserons ces altérations dans des modèles cellulaires pour apporter la démonstration du caractère causal de ces altérations génétiques dans l’activation oncogénique.

Activité :
– Analyses de la chromatine à partir de cellules de patients (xénogreffées)
– Génération de modèles cellulaires mimant les altérations chromosomiques des patients par approche Crispr/Cas9
– Caractérisation (expression génique, structure chromatinienne) des lignées cellulaires générées

Compétences requises :
– compétences en biologie moléculaire et analyse de la chromatine
– compétences en édition du génome par technologie Crispr
– compétences en cultures de cellules humaines et sélection clonale

Encadrement : L’étudiant(e) sera encadré par 2 personnels statutaires responsables du projet: une chercheuse (C. Andrieu-Soler, CR Inserm) et une clinicienne (N. Ranisavljevic, affilée à l’équipe). L’ensemble des techniques à employer sont maitrisées et utilisées en routine dans l’équipe. Des réunions hebdomadaires de suivi de projet avec l’ensemble ont lieu pour offrir un suivi optimal de l’avancée des travaux. Ce travail s’inscrit dans une collaboration de longue durée avec l’Hôpital Necker, Paris (Equipe du Prof. V. Asnafi).

Gratification de stage : Sur ressources propres de l’équipe d’accueil

Tutelle de stage : UM

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Nouvelle Promotion Double Cursus Rabelais

Nous sommes ravis d’accueillir la nouvelle promotion 2021-2022 : 8 étudiants des filières Médecine, Odontologie et Pharmacie de de Montpellier ont été sélectionnés cette année.

Le Jury a pu apprécier leur enthousiasme vis à vis de la recherche dans le domaine de la santé, leur investissement et capacité de travail dans la préparation de leur candidature.

Les étudiants retenus pour intégrer le Double Cursus cette année :

– Abasi Ali,  Bienfai (Pharmacie)
– Barreau, Paul (Médecine)
– Espinosa, Jeanne (Pharmacie)
– Mourier, Hugo (Médecine)
– Ngouanga, Noam (Médecine)
– Rourre, Yvan (Médecine)
– Vernier, Chloé (Odontologie)
– Vicario, David (Médecine)
Le programme pédagogique débutera en janvier 2022.
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